前言 癌癥一直以來都是造成死亡的主要疾病,且在今日更是摺磨著比過去更多的人,隻有少數傢庭沒有受到這個隱伏的惡性疾病荼毒。癌癥更是被預測將在這世紀中取代心髒病成為現今社會最主要的緻死原因。我從 1960 年代末期就開始鑽研癌癥代謝的領域,並大量齣版瞭許多癌癥代謝基礎與特質的研究結果。盡管我私底下並不認識西佛裏德博士,但對於他在強調異常能量代謝是癌癥的中心問題上所做齣的優良貢獻,令我感到印 象非常深刻。我在很久之前就認知到粒綫體與需氧醣解作用在維持與促進癌癥生長上的樞紐角色。
諾貝爾奬得主奧圖.瓦爾堡(Otto Warburg)在上個世紀初期是第一個提齣證據,證明失常呼吸作用的補償性發酵(醣解作用)是癌癥的一個常見特質,因此被認為與癌癥生長以及進程的不可控製性有所關聯。在癌癥的領域,沒有幾個主題像奧圖.瓦爾堡以及他的癌癥理論那樣引起這麼 多的爭議。因此很高興看到西佛裏德在研究中顯示瞭瓦爾堡在定義這個疾病的本質上大緻是正確的,其牽涉到呼吸作用缺乏下的補償性發酵。
我個人認識許多西佛裏德在書中所提到的人物以及他們的研究,其中包括迪恩.博剋(Dean Burk)、彼得.米契爾(Peter Mitchell)、西尼.懷豪斯(Sidney Weinhouse)以及我的前係主任亞伯特.列寜格(Albert Lehninger)。不過,在我的事業早期,有一段時間幾乎隻有我一個人注重 能量代謝對癌癥問題的重要性。我甚至記得我的一位同事是DNA技術專傢,將列寜格的「瓦爾堡試管」(Warburg Flasks)當作過時的癌癥研究而全部丟到垃圾桶裏。值得慶幸的是,對他來說列寜格已不再是係主任,但對我而言是我搶救瞭許多這些試管,而且我很高興我當時這麼做瞭。在閱讀過西佛裏德的書之後,我想這些試管以後會成為收藏品而變得有價值。
當許多研究人員開始將癌癥視為基因性疾病,而不是代謝性疾病後,癌癥的相關領域在1970 年代中期便開始嚴重脫離正軌。癌細胞代謝缺陷被認為是基因不穩定的從屬結果。西佛裏德提供瞭大量的證據證明「唯 一」基因假說的不一緻性。他批判性地重新檢視達爾文演化理論下癌化過程(cancer progression)的相關證據,並提齣癌化過程是拉馬剋進化 (Lamarckian evolution)範例的一個令人感興趣的可能性。
當綜觀文獻所記載「唯一」基因假說的不一緻性時,就能清楚地看齣為什麼在對抗癌癥與開發有效的無毒性療法上,我們幾乎沒有任何的進 展。西佛裏德所強調的一個重點是,癌癥中所看到的大部分基因不穩定的現象,事實上是這個疾病所導緻的結果,而非這個疾病的成因。當從一個偏嚮代謝性疾病的角度來看時,許多具有成本效益療法的策略在癌癥治療 上也會因而被認可。可以像是從我們對於3溴丙酮酸(3-bromopyruvate, 3BP)的研究即瞭解到這個事實。3BP是由郭陽博士(Dr. Young Ko)在我的實驗室所發現,是一種強效的抗癌劑。這是對動物模型與癌癥病患身上多種癌癥都具有強大與快速抗腫瘤效果的一種低成本藥物。3BP的運作方式主要是針對腫瘤細胞的能量代謝,可耗盡生長所必需富含能量的化閤 物「ATP」。在有效的劑量之下,可以不對正常細胞産生毒性的方式來達到這個作用。
西佛裏德在書中提供瞭大量的證據顯示,如何透過針對能量代謝的其他各種藥物與飲食來控製癌癥。此外,藉由限製驅動癌癥能量代謝的葡萄糖與麩醯胺酸,能大幅度削弱癌細胞復製與散播的能力。但基因理論濛蔽瞭我們,讓我們以為癌癥是數種而非單一的疾病。確實,腫瘤並不都以 相同的速率生長。不過,癌癥是牽涉到異常能量代謝的單一疾病,就像瓦爾堡一開始所顯示的,以及我與最近許多其他人在生化研究中所記錄的一樣。西佛裏德藉由這本書將這個訊息帶迴來給大傢。
西佛裏德的這本專論,基於瓦爾堡的原始理論,重新將癌癥中心問題的注意力集中在癌癥是一個代謝性疾病之上。這本書獨特的地方在將所有的癌癥問題與呼吸作用缺乏下的補償性發酵相互連結。癌癥對於很多人來說仍然無法治癒,其一大部分是因為對它的起源、生物學與代謝的普遍誤 解。希望西佛裏德對於「癌癥問題」的深思分析能改變我們對這個疾病的瞭解,並將這個領域帶嚮通往解答與療法的正確方嚮,那些諸如3BP等能提供比目前的方法更快速、更有效率的解答與療法。
彼得.佩德森博士(Dr. Peter Pedersen)
約翰霍普金斯大學醫學院
生物化學教授
作者序 癌癥可以說是現代社會的瘟疫,且癌癥在處理與預防進展上的缺乏給瞭我完成這本專論的動機。我是一位從1980 年代初期就浸淫在癌癥脂質生化學相關研究的生化遺傳學傢。我發展齣數種大腦腫瘤與全身性轉移癌癥的老鼠模型。許多重大的發現為這本專論的誕生埋下瞭種子。
首先,我清楚地發現一些抗癌藥物的療癒作用,第一,透過卡路裏攝取限製的運作而來。第二,這個卡路裏攝取限製能針對癌癥大部分的特徵發揮作用。 第三,酮體(ketone bodies)可以代替葡萄糖在呼吸作用正常的大部分細胞中作為替代燃料。第四,轉移性癌癥是從巨噬細胞譜係所産生。第五,不論組織來源為何的所有癌細胞都錶現齣粒綫體能量代謝的普遍缺陷。最後,當癌癥被當作一種代謝性疾病的時候,它可以有效地被治療與預防。
在認知癌癥是一種代謝性疾病的過程中,我逐漸清楚地發現為什麼這麼多人死於這個疾病。目前許多癌癥治療讓腫瘤細胞的能量代謝惡化,使 這個疾病繼續加重,最後變得無法處理。大部分的癌癥病患並沒有在對抗疾病,而是被施予有毒的調和製劑,這些製劑最後削弱瞭他們的生理能力與抵抗疾病的意誌力。讓人們像畏懼癌癥本身一樣的畏懼癌癥療法。而且將癌癥視為一種基因性疾病混淆瞭所有的問題,是無法發展齣有效療法的主要原因。癌癥是基因性疾病的觀點,主要根源於體細胞突變導緻癌癥發生的瑕疵概念。大量的證據顯示基因不穩定性(genomic instability)與長時間呼吸作用不足有關。一旦癌癥被開始認為是一種有代謝性解決方法的疾病,更人道與有效的治療策略將會浮現。如同我在此專論強調癌癥是一種代謝性疾病,並指齣癌癥基因理論的不一緻性。甚至針對國傢癌癥研究院(National Cancer Institute)所提齣有關癌癥研究懸而未解的領域即「挑戰性問題」(provocative questions),我於此書提供瞭大部分的答案。本書就是為這個疾病的最終解答,所打下的基礎。
我要感謝許多我的學生與同事,他們為本書的資料産生與概念形成提供瞭幫助。並感謝之前的研究生Mary Louise Roy (MS, 1987)、Michelle Cottericho (MS, 1992)、Mohga El-Abbadi (PhD, 1995)、Hong Wei Bai (PhD, 1996)、John Brigande (BS, 1989、MS, 1992、PhD, 1997)、Jeffrey Ecsedy (PhD, 1998)、Mark Manfredi (PhD, 1999)、Michaela Ranes (BS, 1998、MS, 2000)、Dia Banerjee (MS, 2001)、Michael Drage (MS, 2006)、Christine Denny (BS, 2005、MS, 2006)、Weihua Zhou (MS, 2006)、Laura Abate (PhD, 2006)、Michael Kiebish (PhD, 2008)、Leanne Huysentruyt (PhD, 2008)、John Mantis (PhD, 2010) 與 Laura Shelton (PhD, 2010)。我也要對我現在的學生Linh Ta 與 Zeynep Akgoc 的持續付齣錶示感謝。同時我也感謝大學部學生們的貢獻與幫忙,包括Katherine Holthause、Jeremy Marsh、Jeffery Ling、Will Markis、Tiernan Mulrooney、Tood Sanderson、Todd Theman、Lisa Mahoney、Michelle Levine、Emily Coggins、Erin Wolfe、Ivan Urits、Taryn LeRoy與 Emily Gaudiano。且對我的BI503課程「癌癥研究的當前課題」(Current Topics in Cancer Research)學生們的貢獻也錶示謝意。感謝波士頓學院生物係的教職同仁,包括 Thomas Chiles、Fr. Richard McGowan SJ 與 Jeffery Chuang等博士。感謝Robert K. Yu博士、James Fox博士、以及我的兒子 Nicholas T. Seyfried 博士的技術協助。也要謝謝 Avtar Roopa 參與討論。感謝已故的Sanford Palay、Harry Zimmerman 與 Allan Yates 博士們的鼓勵與幫助。更要特彆感謝 Purna Mukherjee 博士以及 Roberto Flores。Purna 是第一位讓我知道卡路裏限製的強大療癒效果的人。她有著血管生成(angiogenesis)與發炎等領域的優秀訓練,而她的研究成果對於能同時治療與預防癌癥的飲食能量縮減的機製提供瞭開創性的資訊。Roberto Flores 非常優秀地緻力於發現癌癥代謝性起源的基本事實以及質問癌癥的代謝性起源。最後,我還要謝謝我的機構—波士頓學院,在我任職期間的前 23 年(1985 至 2008)提供瞭動物照護資助。如果沒有這個組織無價的支援,就不會有這本書的資料收集與內容。